Naar de content

'Het draait vooral om de kennis die je onderweg opdoet'

Bastiaan Buddingh’ bouwt synthetische cellen om leven te begrijpen

Groene bubbels (liposomen) op een zwarte achtergrond.
Groene bubbels (liposomen) op een zwarte achtergrond.
Bastiaan Buddingh'

Het zal nog lang duren voordat we in het lab een cel kunnen bouwen die echt leeft, denkt chemicus Bastiaan Buddingh’. In de tussentijd verwacht hij wel dat er interessante toepassingen opduiken.

26 mei 2020

Wat is leven en hoe werkt het? Chemicus Bastiaan Buddingh’ probeert via het bouwen van synthetische cellen dichter bij antwoorden op die grote vragen te komen. Hij promoveerde onlangs aan de Technische Universiteit Eindhoven. NEMO Kennislink schreef onlangs over zijn pogingen om synthetische cellen beter te laten communiceren. Nu spraken we hem over de bredere betekenis van zijn onderzoek en of het echt gaat lukken om levende cellen te maken.

Wat denk je te kunnen bereiken door het bouwen van synthetische cellen?

“Voor mij draait het om het begrijpen van de processen waarbij vanuit individuele bouwstenen iets ontstaat dat zo complex is, dat we het niet meer kunnen bevatten. Iets dat mensen, zonder dat ze weten wat het is, toch meteen herkennen als leven. Wat zijn de stappen in de reacties tussen die bouwstenen, hoe zijn die processen opgebouwd en hoe werkt dat in de natuur? Dat wil ik graag weten. Directe toepassingen van een synthetische cel zijn voor mij niet de belangrijkste motivatie, het gaat voor mij om het begrijpen van leven.”

Dus de synthetische cel is meer een middel dan een doel?

“Een synthetische, levende cel is ook het doel, maar het draait nog meer om de kennis die je onderweg opdoet. Gaandeweg kom je allemaal interessante zijpaden tegen, waar nuttige toepassingen uit voortkomen. Zoals nieuwe materialen of systemen die je kunt gebruiken als een biosensor. De route naar de synthetische cel is voor mij veel belangrijker dan het bereiken van de bestemming.”

Hoe kies je de beste route naar een synthetische cel? Er zijn zoveel mogelijkheden, waar begin je?

Visualisatie van de E.Colli bacterie

De darmbacterie E. coli lijkt van de buitenkant een eenvoudig geheel. Maar ook al weten we behoorlijk goed uit welke componenten deze bacterie bestaat en hoe alles werkt, eenmaal uit elkaar gevallen hebben we nog geen idee hoe we uit al die onderdelen weer een levende E. coli moeten maken.

 NIAID via Wikimedia Commons CC BY 2.0

“Er zijn onderzoekers die synthetische cellen gebruiken om zo het ontstaan van leven te begrijpen. Dat zorgt meteen voor allerlei beperkingen, want dan moet je bouwstenen en omstandigheden kiezen die er waarschijnlijk vier miljard jaar geleden ook waren. Maar dat is niet ons doel. Wij hebben het pragmatisch aangepakt en zijn uitgegaan van beschikbare bouwstenen. Dat kunnen ook niet-natuurlijke bouwstenen zijn. Het gaat ons niet om specifieke moleculen, maar om de stappen die nodig zijn om vanuit losse bouwstenen naar een groter geheel te komen. De volgorde van die stappen is belangrijk en ook de hiërarchie: welke stap bepaalt wat? Het is meer dan gewoon de onderdelen bij elkaar voegen. Als je een bacterie met een beetje zeep uit elkaar laat vallen en je stopt daarna alles weer bij elkaar, krijg je niet weer een levende bacterie.”

Maar als je ook niet-natuurlijke bouwstenen gebruikt, drijf je dan niet te ver af als je uiteindelijk een levende cel wilt maken?

“We zijn redelijk dicht in de buurt van de natuur gebleven. We hebben bijvoorbeeld gekozen voor een set enzymen die samen een productieroute vormen die ook in natuurlijke cellen voorkomt. Maar wat voor ons belangrijk is, is de functie die een enzym of een andere bouwsteen kan vervullen in het geheel. Het gaat om die functie. Er is in het veld veel discussie over de bouwstenen waarmee je begint. Sommige onderzoekers vinden bijvoorbeeld dat enzymen al veel te ver geëvolueerd zijn en dat je niet die mag gebruiken, terwijl andere vinden dat je alles kunt gebruiken. Je merkt dat iedereen nog heel erg aan het ontdekken is hoe je dit kunt aanpakken.”

Hoe ver is het onderzoek naar synthetische cellen nu, wat kan er al?

“Wat we inmiddels goed kunnen is compartimentjes maken. Holle belletjes met een omhulsel die zichzelf vormen. Daarvan zijn allerlei varianten gemaakt. We kunnen ook iets in die compartimentjes stoppen en daarbinnen een reactie laten plaatsvinden, waardoor er een chemisch signaal wordt uitgescheiden. Maar de meeste van deze processen werken nog maar één kant uit, dus de cellen kunnen signaal A oppikken en dan signaal B produceren, maar dan stopt het.”

“Er wordt bijvoorbeeld veel gewerkt met genexpressie: een stukje DNA wordt in de synthetische cel afgelezen en omgezet in een eiwit. Dat werkt goed, maar deze aanpak loopt vrij snel ‘dood’, als het eiwit is geproduceerd gebeurt er niets meer. Er is nog geen wisselwerking tussen cellen waarbij signalen heen en weer gaan. Het systeem kan zichzelf niet opnieuw opstarten en het proces nog een keer doorlopen zoals levende cellen dat doen. Die kunnen een signaal oppikken, verwerken, een reactie geven, ‘resetten’, en weer het volgende signaal oppikken.”

Waarom is die wisselwerking belangrijk?

“Levende cellen vertonen adaptief gedrag. Dat betekent dat ze kunnen reageren op hun omgeving en hun gedrag vervolgens aanpassen. Dat kunnen ze, omdat ze heel goed kunnen communiceren. Synthetische cellen kunnen dat nog nauwelijks. Daarom heb ik me in mijn onderzoek gericht op het verbeteren van die communicatie.”

Hoe heb je dat gedaan?

“Door het proces na te bootsen waarmee natuurlijke cellen signalen doorgeven. Daarbij speelt signaalversterking een grote rol. Daarmee bedoel ik dat je met één signaal niet slechts één respons opwekt, maar dat je met dat ene signaal bijvoorbeeld tien keer een respons krijgt en dat die allemaal ook weer andere processen in gang zetten. Zo werkt het in de natuur ook en daardoor kunnen signalen zich bijvoorbeeld heel snel verspreiden door ons lichaam. In mijn onderzoek heb ik gewerkt met verschillende typen synthetische cellen, waarbij de ene cel een signaal produceert dat in een andere cel een cascade van reacties in gang zet, waardoor er een heel krachtig antwoord ontstaat. Dat zorgt voor een lawine-effect, waardoor deze cellen ook over een grote afstand met elkaar kunnen communiceren.”

Opnames van de communicerende ‘cellen’ van Buddingh’. De groene cellen zijn Senders, die een stof omzetten in een signaal dat de cel weer verlaat. De rode cellen, Receivers, ontvangen dat signaal en worden daardoor heel actief in de productie van het molecuul NADH, dat blauw licht geeft. Na verloop van tijd produceren ook de meest veraf gelegen Receivers het blauwe NADH. De communicatie reikt dus heel ver.

Buddingh' et al, Nature Communications (2020)

Kun je zo’n beter communicerende ‘cel’ al ergens voor gebruiken?

“Je zou zo’n cel kunnen zien als een simpel organisch computertje. Dat laat je bijvoorbeeld rondzwemmen in het rioolwater om metalen te detecteren en op te nemen. Of als een sensor in je lichaam die hormoonspiegels in de gaten houdt en daar op reageert. Zoiets is er al voor diabetespatiënten, maar dat is een elektronische sensor. Je zou ook een biologisch-organische variant kunnen bedenken die in z’n eigen energiebehoefte voorziet.”

Wat moet er volgens jou nu gebeuren om echt richting een levende, synthetische cel te gaan?

“Daarvoor moeten we veel meer de losse systemen die zijn ontwikkeld gaan integreren. We weten al veel over de losse componenten en nu moeten die samenkomen. Maar dat is lastig, omdat iedere onderzoeksgroep z’n eigen favoriete bouwstenen en structuren heeft en dat past niet zomaar allemaal bij elkaar. We moeten ook nog veel meer grip krijgen op hoe de compartimenten zich vormen, dat ze allemaal even groot zijn bijvoorbeeld en dat ze allemaal deze hoeveelheid lading in hun holte hebben. En we moeten ze veel robuuster maken, zodat ze ook in een moeilijker omgeving kunnen functioneren en niet alleen in de ideale wereld van het lab.”

En wanneer is een synthetische cel voor jou levend? Wat moet die cel dan kunnen?

“Dan denk ik toch eerst aan reproductie, dat die cel zich kan voortplanten en nieuwe cellen voortbrengt die zelfstandig kunnen voortleven en zich ook weer voortplanten. Evolutie lijkt me ook nodig, dat moet mogelijk zijn, anders zou ik het geen leven noemen, maar meer een heel slimme computer.”

Gaat het lukken om een levende cel te maken?

“Ja, uiteindelijk wel, maar we hebben nog een heel lange weg te gaan. We staan nu pas aan het begin van het besef wat er allemaal nodig zal zijn om dat te bereiken. Voordat we daar zijn hebben we ongetwijfeld wel interessante zijwegen ontdekt waar iets nuttigs uitkomt, zoals slimme materialen zich aanpassen aan de omgeving. Maar als je echt vanuit de losse bouwstenen iets wilt bouwen dat leeft, dan begrijpen we nog lang niet hoe dat moet.”

ReactiesReageer